درمان دیابت و خطر آنژیوادم

داروسازان باید از واکنش های بالقوه و جدی عوارض جانبی مصرف داروهای angiotensin- converting Enzyme و به خصوص تجویز همزمان این دارو با مهار کننده های DPP IV آگاه باشند.

دیابت ملیتوس نوع 2(T2DM)  میلیونها انسان را در سراسر دنیا تحت تأثیر قرار داده است به نظر می رسد شایعترین علت اختلالات قلبی عروقی، اعصاب و کلیه ها ، بیماری دیابت نوع 2 می باشد.

انواع مختلفی انسولین و داروهای ضد دیابت برای درمان دیابت نوع 2 بکار می رود.

بر اساس طبقه بندی داروهای جدید، داروی ممانعت کننده ی دی پپتیدیل پپتیداز چهار (CD26  یا DPP IV) که با نام گلیپتین معروف است یکی از داروهای ضد دیابتی است که تجویز آن برای درمان بیماری دیابت نوع 2 رو به افزایش است. آنزیم DPP IV یک پپتیداز سطح سلول است که در تمام بافتهای بدن ساخته می شود و مسئول تخریب هورمونها incretin از جمله پپتید شبه گلوکاگون- 1  یا (GLP-1) می شود. پپتید GLP-1 و سایر پپتید های incretin مشابه ، نقش مهمی را در همواستازی گلوکز بازی می کنند.

هورمونهای incretin به حفظ قند خون به حالت نرمال از طریق کند کردن تخلیه روده ، توقف تولید گلوکاگون و تحریک ترشح انسولین کمک می کنند. تجویز داروهای ممانعت کننده ی DPP IV برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2سبب افزایش مقدار GLP-1 در خون می شود که منجر به کاهش قند خون ناشتا و مقدار هموگلوبین A1C می گردد. گزارش شده است که استفاده دراز مدت از داروی ممانعت کننده ی DPP IV در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 سبب حفظ تعداد سلولهای بتا در تحقیقات پری کلینیکی می گردد. دی پپتیدیل پپتیداز IV علاوه بر حذف و شکستن پپتیدهای incretin ، سایر پپتیدهای فیزیولوژیک نظیر des-Arg-1-bradykinin (متابولیتی که بر اثر فعالیت آمینوپپتیداز p  بروی بردیکینین ایجاد می شود ) و ماده ی p را متابولیزه می کند.

Brady kinin از کنینوژن در خون تولید می شود و substance p از نورونهای پری وسکولار آزاد می شود. همه ی 3 نوروپپتید یعنی bradykinin و des-Arg-1-bradykinin و  p substance دارای خاصیت انقباض عروق هستند و عوامل قوی بوجود آورنده ی ادم می باشند.

زمانیکه این پپتیدها در موجود زنده تولید می شوند سریعاً توسط آنزیم فعالی به نام dipeptidyl carboxypeptidase یا  CD143 (نام معمول این آنزیم ACE یا angiotensin- converting Enzyme است) تخریب می گردند.

آنزیم ACE همانند DPP IV یک پپتیداز سطح سلول است که در چندین بافت بدن یافت می شود. بیشترین مقدار این آنزیم در جریان خون ریوی است.

مهار کننده ی ACE- القا کننده ی آنژیو ادم   

مهار کننده های ACE به داروهای ضد فشار خون و محافظ کلیه معروف هستند. تعداد بیمارانی که از این نوع درمان استفاده می کنند سریعاً رو به افزایش است. برای تعداد زیادی از بیماران دیابتی نیز این دارو به عنوان بخشی از درمان استفاده می شود.

به موازات افزایش تعداد بیمارانی که تحت درمان با داروهای مهار کننده ی ACE هستند، بخش اورژانس پزشکی تعداد بیشتری بیمار با تظاهرات واکنش های معکوس (ADR_S) مرتبط با مصرف داروی مهار کننده ی ACE پذیرش می کند.

از میان واکنش های معکوسی که در آغاز استفاده از مهارکننده های  ACE دیده می شود آنژیوادم یکی از خطرناک ترین آنها است.

اگر چه انواع خطرناکی از آنزیوادم در میان بیماران بعد از چند ماه مصرف این دارو گزارش شده است ، اما بروز آنژیوادم در آغاز درمان با ممانعت کننده ی ACE بسیار بیشتر است . در حقیقت خطرناک ترین نوع آنژیوادم در چندین ساعت اول مصرف اولین دوز داروی ACE inhibitor گزارش شده است. علایم آنژیوادم بر اثر مصرف داروی ACE inhibitor عموماً عبارتست از تورم لب ها، دهان ، زبان و مجاری هوایی.

در یک نوع حاد آنژیوادم تورم پوست، حنجره، گلو و مخاط پوشاننده ی لوله ی گوارش یا gastrointestinal mucosa بوجود می آید، التهاب و تورم این بافت ها ممکن است همراه با احساس خارش در دستها یا سایر مناطق بدن باشد . معمولاً به دنبال درمان با ACE inhibitor  واکنشهای ناسازگاری (Adverse reaction) ایجاد می شود که بصورت ادم عمیق زیر جلدی یا زیر مخاطی (شکل) مشاهده می گردد. این حالت ممکن است تنها به یک دفعه محدود شود یا اینکه در دوره هایی مجدداً عود کند.

در برخی موارد حاد، ادم، تهدید کننده ی حیات است در این حالت ادم اروفارینکس را در بر می گیرد در این صورت بیمار به لوله گذاری برای حفظ تنفس نیاز خواهد داشت. چنانچه لوله گذاری nasotracheal برای باز ماندن راه تنفسی کفایت نکند احتمالاً فرد به تراکئوستومی اورژانس و فوری نیاز خواهد داشت. تقریباً 5 تا 16 در صد از بیمارانی که از داروی ACE inhibitor استفاده می کنند دچار آنژیوادم می شوند که نیاز به لوله گذاری یا تراکئوستومی فوری دارند. اصول درمان بیمارانی که دچار آنژیوادم بر اثر مصرف ACE inhibitor می شوند در اورژانس، استفاده از داروی آنتی هیستامینیک بصورت تزریق داخل وریدی (اکثراً از دیفن هیدرامین استفاده می شود) و همچنین درمان با کورتیکواستروئید ها است.

درمان آنژیوادم در این بیماران شاید نیاز به قطع مصرف داروی ACE inhibitor و جایگزین کردن آن با داروی دیگری نظیر مسدود کننده ی گیرنده angiotensin باشد.

ممانعت کننده ها ی DPPIV – افزایش خطر ابتلا به آنژیوادم

تحت شرایط فیزیولوژیک طبیعی، تخریب برادیکینین و des-Arg-1-bradykinin و ماده ی p توسط DPP IV زیاد مهم نیست اما در بیمارانی که تحت درمان با داروی ACE inhibitor هستند این موضوع بسیار اهمیت پیدا می کند. هنگام ممانعت ACE (بوسیله ی انالاپریل، لیزینوپریل، quinapril وسایر مهار کننده های ACE ، کینین  و ماده ی p توسط DPP IV و سایر آنزیم ها به کندی متابولیزه می شوند، در حقیقت DPP IV یک آنزیم اولیه برای متابولیز ماده ی p در هنگام مهار ACE است.

اگر بیمار به صورت همزمان مهار کننده های ACE و DPP IV را با هم دریافت کند نه تنها متابولیسم سریع کینین و ماده ی p که توسط ACE بطور غیرمستقیم انجام می شد، متوقف می گردد بلکه تخریب این پپتیدها با واسطه ی DPP IV بلاک می گردد. نتیجه ی این مسئله ، تجمع این نوروپپتیدها در عروق است و به دلیل قدرت بیولوژیکی آنها در ایجاد ادم، 9 ماده از پلاسما ی درون مویرگها به داخل بافت تراوش کرده و سبب بروز ادم می شود.

علاوه بر این در مطالعات حیوانی هنگام استفاده از مهارکننده های ACE مشخص گردید که اگر فعالیت بافتی و پلاسمایی DPP IV را سرکوب کنیم، احتمال بروز ادم پری تراکیال (peritracheal) در حیوان به میزان قابل توجهی افزایش می یابد.

داده های بدست آمده نشان می دهد که تجویز همزمان مهارکننده های DPP IV و ACE سبب افزایش خطر ADR_S شده و می تواند با پاسخ آنژیوادم همراه باشد.

در چند سال گذشته ، سه مهار کننده ی DPP IV یعنی linagliptin یا  Tradjenta، sitagliptin یا Januvia و  Saxagliptin یا Onglyza از طرف FDA به عنوان یک درمان کمکی درکنار تغذیه درمانی و ورزش برای بیماران دیابتی تایید شد. دو عدد از مهار کننده های DPP IV بصورت داروی ترکیبی با متفورمین تحت نام های Janumet (Sitagliptin + metformin) و Kombiglyze (Saxaglliptin + metformin ) تجویز می شوند. دو داروی دیگر از خانواده ی gliptin  عبارتند از alogliptin یا Nesina و Vildagliptin یا Galvus مجدداً توسط FDA برای تایید و تصویب تجویز آنها در آینده تحت بررسی و ارزیابی قرار گرفت. در میان مهار کننده های فوق الذکر DPP IV چند ماه قبل لیناگلیپتین توسط FDA تایید شد اما هنوز اطلاعات ایمنی بالینی پس از عرضه به بازار در مورد این دارو هنوز ارایه نشده است.

بر اساس اطلاعات درون بسته ی این دارو nasopharyngitis شایعترین اثر جانبی مصرف این دارو می باشد. با توجه به اطلاعات ایمنی 2 داروی دیگر، گزارش بعد از ارایه به بازار برای Sitagliptin نشان دهنده ی افزایش خطر شروع  nasopharyngitis و علایم  شبه آنژیوادم می باشد و بر اساس گزارش قبل از بازاریابی  داروی Vildagliptin به نظر می رسد علایم ADR مشابهی را بروز دهد.

بر اساس گزارش اخیر، هیچ ارتباط مستقیمی بین استفاده از  Vildagliptin و شروع آنژیوادم، اگر بیمار آنرا بصورت تک درمانی دریافت کند، مشاهده نشد با این حال ، افزایش 4 تا 5 برابری خطر آنژیوادم و شروع nasopharyngitis هنگامیکه به بیمار بطور همزمان مهار کننده ی DPP IV و ACE  داده می شود، وجود دارد.

نقش دارو سازان

پزشکان و داروسازان که با بیماران مبتلا به دیابت و فشار خون بالا مواجه هستند. باید درهنگام تجویز مهار کننده های ACE برای این بیماران به خصوص تجویز همزمان مهار کننده ها ی ACE و DPP IV از خطر واکنش های ناسازگاری یا ADR_S مرتبط با آنژیوادم آگاه باشند. مشاوران و ناظران سلامت نیز باید اقداماتی را جهت کاهش واکنش های ناسازگار در هنگام تجویز این دو دارو برای بیماران انجام دهند. مراقبت و مشاوره با بیماران در شروع درمان می تواند بسیار مطلوب و مفید باشد. داروسازان اولین ارایه دهندگان مراقبت های پزشکی هستند باید با گرفتن شماره ی تماس بیماران از علایم احتمالی بروز آنژیوادم آگاه شوند.

گرفتن سابقه ی خانوادگی دقیق برای آنژیوادم قبل از شروع درمان با مهار کننده ی ACE یا مهار کننده ی ACE و داروی gliptin ممکن است مفید باشد. شرط اجباری برای داروسازان تهیه ی گزارش از سابقه ی خانوادگی بیمار، آموزش و مشاوره قبل از پیچیدن نسخه ی مهار کننده های ACE و DPP IV است، این اقدامات می تواند در موارد بروز آنژیوادم مفید باشد.این تلاش ها توسط داروساز مطمئناً می تواند خطرات مرگ و میر را بر اثر این درمانها در میان بیمارانی که ممکن است به دنبال مونوتراپی با مهار کننده ی ACE یا درمان همزمان مهار کننده های ACE و DPP IV علایم مرتبط با آنژیوادم را داشته باشند، کاهش دهد.

منبع: www. pharmacytimes.com